Топотекан (Гикамтин) в лечении рака легкого

Если Вам нужна наша помощь в получении эффективного лечения, просим писать нам из раздела "Контакты"

В2000 г. в мире заболели раком легкого 1,2 млн, умерли 1,1 млн человек [1]. Во всем мире рак легкого является наиболее распространенным онкологическим заболеванием. Мелкоклеточная (МРЛ) и немелкоклеточная (НМРЛ) формы рака легкого встречаются в 10–15 и 80–85 % случаев соответственно [2]. Большинство больных к моменту постановки диагноза имеют местно-распространенное или диссеминированное заболевание, при этом рак считается неоперабельным и возникает необходимость в использовании химиотерапии (ХТ).


Стандарты ХТ МРЛ
МРЛ является одной из наиболее агрессивных опухолей со склонностью к раннему местному и отдаленному метастазированию [29]. Обычно лечение имеет паллиативный характер. Несмотря на высокую частоту объективного эффекта ХТ, его продолжительность коротка и выживаемость исчисляется неделями.
Стандартами ХТ МРЛ 1-й линии являются следующие схемы [30]:
• цисплатин + этопозид (схема РЕ);
• карбоплатин + этопозид (схема СЕ);
• циклофосфамид + доксорубицин + винкристин (схема CAV);
• циклофосфамид + доксорубицин + этопозид (схема CAЕ);
• циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + этопозид (схема CAVE).
При использовании этих режимов удается получить объективный эффект у 50–80 % больных [30]. При локализованной форме МРЛ при назначении стандартных схем уровень
объективного эффекта достигает 80–90 %, частота полной ремиссии составляет 50–60 %. По достижении полной ремиссии проводится профилактическое облучение головного
мозга, при этом 2-летняя выживаемость составляет 40 %, а 5-летняя – 10–20 % [30–32].
У этих больных уменьшение клинической симптоматики и улучшение качества жизни выходят на первый план. Как правило, у большинства таких больных при прогрессировании заболевания отмечается
снижение соматического статуса, в связи с чем проведение агрессивной ХТ представляет большие сложности как для врачей, так и для пациентов [33, 34]. Стандартом 2-й линии ХТ
МРЛ в США является монотерапия этопозидом, использование таких трехкомпонентных схем лечения, как CAV и CAE, ограничено из-за высокой токсичности. Существует мнение об отсутствии необходимости трехкомпонентных схем при рецидиве МРЛ [35, 36].
В Европе нет четко определенных стандартов лечения рецидивов МРЛ. Чаще всего применяют схемы с включением таксанов и платины;
выбор схемы зависит от длительности безрецидивного промежутка[17]. Если безрецидивный промежуток > 6 месяцев, большинство онкологов предпочитают возвращаться к
схеме CE, при безрецидивном промежутке < 6 месяцев лечебные тактики различаются.
Как уже отмечалось выше, с учетом плохого прогноза у данной группы больных речь в первую очередь идет о паллиативном лечении, в связи с чем появляется необходимость
использования активного препарата с минимальной токсичностью. Поэтому основное внимание уделяетсямоноХТ, так как полиХТ гораздо более токсична. Были проведены испытания по сравнению эффективности и токсичности среди таких цитостатиков, как паклитаксел, винорелбин, гемцитабин, иринотекан и
топотекан. Одним из наиболее интересных и перспективных агентов, которые подходят для решения указанной задачи, оказался ингибитор топоизомеразы I топотекан.


Роль топотекана в лечении МРЛ (2-я линия химиотерапии)
Топотекан (Гикамтин) – водорастворимый препарат, полусинтетический аналог камптотецина; он не обладает перекрестной токсичностью с другими цитостатиками, использующимися при МРЛ. Результаты некоторых испытаний указывают на его эффективность и при резистентных формах МРЛ [38–42]. Выявлена хорошая переносимость топотекана; он характеризуется управляемой некумулятивной миелосупрессией, низким уровнем негематологической токсичности и значительным уменьшением клинических
проявлений МРЛ [22–25]. Использование топотекана во 2-й линии ХТ МРЛ одобрено почти в 40 странах, включая США и Швейцарию.
Эффективность и токсичность топотекана изучалась в многоцентровых испытаниях II и III фаз (табл.1). В этих исследованиях использовали стандартную схему назначения топотекана: 1,5 мг/м2/сут 1–5-й день (3-недельный цикл).
Как видно, топотекан эффективен как у чувствительных, так и у резистентных к ХТ больных; при этом, по данным разных авторов, объективный эффект наблюдается у 2–37 % пациентов, стабилизация – у 5–40 %.
Медианы выживаемости варьируют ся в пределах 25–36 недель у всех больных и 16–21 недели у резистентных пациентов. Наилучшим возможным ответом у резистентных больных, как известно, является стабилизация болезни [38–41].
Результаты исследований II фазы были подтверждены и в исследова ниях III фазы, в которых сравнивали стандартную схему CAV (n = 104) и топотекан (n = 107) в качестве моноХТ больных с прогрессированием или рецидивом МРЛ [42]. В первом
случае частота объективного эффекта составила 18 % (полная ремиссия – у одного больного, частичная ремиссия – у 18), во втором – 24 % (частичная ремиссия – у 26 больных). Стабилизацию наблюдали у 12 и 20 % больных соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 12
и 13 недель, длительности ответов – 15 и 14 недель, медиана выживаемости – 25 и 25 недель соответственно. Гематологическая и негематологическая токсичности были практически одинаковы в двух группах. Таким образом, эффективность топотекана
в моноХТ идентична таковой схемы CAV; при этом у больных, леченных топотеканом, частота регресса клинической симптоматики выше. Ряд факторов может способствовать усилению миелосупрессивного действия топотекана. К ним относятся: пожилой возраст, предшествующая терапия препаратами платины, несколько линий ХТ, лучевая
терапия, почечные нарушения [46]. Вышеперечисленные факторы могут снижать переносимость стандартных доз топотекана. В таких случаях может возникнуть необходимость снизить дозу топотекана или увеличить лительность терапии. В связи с
этим проводились испытания поизучению низкодозных режимов лечения (табл. 2) [38–40, 42, 47–51].
В многоцентровых исследованиях II фазы доза топотекана составила 1,25 мг/м2 с 1 по 5-й день каждые 3 недели; частота объективного эффекта составила 15 %, частота стабилизации – 28 %, медиана выживаемости – 22,4 недели [49, 50]. При этом III–IV степень нейтропении, тромбоцитопении
и анемии наблюдалась в 31, 6–15 и 6 % курсов соответственно. В работе Рerez-Soler и соавт. проводили ХТ топотеканом у больных, резистентных к ХТ, по схеме PE [51]. Частичная ремиссия была достигнута у 11 % пациентов, минимальный эффект – у 7 %,
стабилизация – у 17 %, медиана выживаемости составила 20 недель. III–IV степень нейтропении и тромбоцитопении выявлена в 70 и 31 % курсов соответственно. Можно сделать вывод о том, что предшествующая ХТ по схеме PE не повлияла ни на эффективность лечения топотеканом, ни на выживаемость.
Ogawara и соавт. провели исследование II фазы (n = 105), в котором доза топотекана составила 1 мг/м2 [48]; частота объективного эффекта – 26 %, медиана выживаемости – 35,1 недели, однолетняя выживаемость – 32 %. В многоцентровом испытании Takeda и соавт. участвовали 53 больных [47]. Частота объективного эффекта составила 26 %, медиана выживаемости – 37,4 недель. Гематологическая токсичность III–IV степени в
виде нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении выявлена в 84, 66, 46 и 42 % случаев соответственно. Результаты этих работ подтверждают возможность использования низкодозных режимов лечения у пожилых больных, а также у пациентов с факторами риска осложнений. Проводились и проводятся испытания, в которых изучаются комбинации топотекана с цитостатиками, имеющими другие механизмы действия при МРЛ, что, возможно, позволит преодолеть резистентность
опухолевых клеток к ХТ. Использование комбинированных схем лечения при МРЛ позволяет добиться большей эффективности, однако длительность ответа не увеличивается [31, 52]. В табл. 3 приведены двухкомпонентные схемы ХТ, которые можно применять у больных с плохим прогнозом [53–56].
В исследованиях in vitro противоопухолевый синергизм был отмечен при комбинации топотекана с препаратами платины, таксанами и ингибиторами топоизомеразы II [57–59]. В доклинических испытаниях были получены данные о синергизме цисплатина и топотекана [47, 48]. Samantas и соавт. [54] назначали цисплатин в дозе 20 мг/м2 и топотекан в дозе 0,9
мг/м2 с 1 по 3-й день каждые 3 недели больным, ранее леченным по схемам PE или СE; при этом частота объективного эффекта равнялась 22 %, стабилизация отмечалась у 41 % больных, медиана выживаемости составляла 30,1 недели. Авторы отмечают приемлемую переносимость данной
комбинации: III–IV степень нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении и анемии выявлена у 42, 32, 14 и 18 % больных соответственно. Недавно были получены данные II фазы исследования EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), где цисплатин вводили в дозе 60 мг/м2 в 1-й день, а топотекан – в дозе 0,75 мг/м2 с 1 по 5-й день каждые 3 недели [53]. Приблизительно 40 % участников ранее получали терапию препаратами платины. Объективный эффект наблюдался у 29 % больных, чувствительных к
ХТ, стабилизация – у 37 %; у резистентных к ХТ пациентов частота объективного эффекта равнялась 24 %. Медиана выживаемости составила 27,5 и 26,2 недель соответственно. Уровень гематологической токсичности III–IV степени был достаточно высоким: лейкопения – 79 %, нейтропения – 76 %, тромбоцитопения – 70 %, анемия – 39 %. Обобщая данные по этим двум исследованиям, можно заключить, что
комбинация цисплатина и топотека на достаточно эффективна по сравнению с моноХТ топотеканом во 2-й линии лечения. При использовании этой схемы в 1-й линии терапии можно вводить цисплатин в последний день курса, что позволяет снизить уровень токсичности и избежать снижения дозы препаратов [62–64].
Что касается других комбинаций с топотеканом, то Jett и соавт. опубликовали результаты II фазы исследования, выполненного North Central Cancer Treatment Group, в котором топотекан в дозе 1,25 мг/м2 вводили 1–3-й день, а паклитаксел в дозе 200 мг/м2 в 1-й день каждые 4 недели [55]. У чувствительных больных частота объективного эффекта составила 26 %, медиана выживаемости – 28
недель; у резистентных – 9 % и 24,5 недели соответственно. Гематологическая токсичность III–IV степени выявлена в виде нейтропении у 85 %, тромбоцитопении – у 39 % больных, негематологическая токсичность наблюдалась у 51 % пациентов. Jordan и соавт. [56] изучали комбинацию топотекан + винкристин у больных, леченых в 1-й линии по схеме CE. Частота объективного эффекта составила 19 %, стабилизации – 44 %, медиана выживаемости – 21,5 неделю. Уровень токсичности был достаточно низким: III–IV степень нейтропении, тромбоцитопении и анемии выявлена у 31, 50 и
38 % больных соответственно. Интересны данные доклинического этапа исследования по последовательному применению топотекана (ингибитора топоизомеразы I) и этопозида (ингибитора топоизомеразы II). Отмечено повышение чувствительности опухолевых клеток к топотекану, если предварительно назначали этопозид [65]. Для изучения во II фазе была рекомендована комбинация, включавшая топотекан 0,75 мг/м2 с 1 по 3-й день, этопозид 70 мг/м2/сут и цисплатин 20 мг/м2/сут с 8 по 10-й день с введением колониестимулирующих факторов [66].
Известно, что применение трехкомпонентных схем ХТ, таких как CAV и CDE, ограничено из-за риска миелосупрессии [35]. Как правило, трехкомпонентные схемы ХТ не рекомендуются для терапии распространенных форм МРЛ в связи с высокой токсичностью при отсутствии повышения эффективности [35, 36]. Однако работы в этом направлении также ведутся. Так, в одном исследовании III–IV фазы оценивали последовательное назначение топотекана, паклитаксела и этопозида у ранее леченых больных с солидными опухолями [68]. Считается, что последовательное
назначение препаратов с разным механизмом действия и отсутствие перекрестной резистентности к ним позволят повысить эффективность и улучшить переносимость ХТ.


Роль топотекана в лечении НМРЛ
Стандартом ХТ НМРЛ являются платиносодержащие схемы [3, 4]. Однако их применение может сопровождаться выраженной гематологической и негематологической токсичностью, часто носящей кумулятивный характер, что является лимитирующим фактором при интенсификации лечения [5].
Как говорилось выше, в последние годы для ХТ МРЛ с успехом используют топотекан, который характеризуется управляемой некумулятивной гематологической токсичностью [6–8]. Эффективность топотекана при МРЛ стимулировала его испытания при НМРЛ. При монотерапии топотеканом объективный эффект выявляется у
5–15 % больных НМРЛ, стабилизация заболевания – у 23–55 % [9–13, 14]. Медиана выживаемости колеблется в пределах от 26 и 41 недели [5]. В связи с тем что при диссеминированной форме НМРЛ проводится паллиативное лечение, объективный эффект может быть не так уж важен, если нет различий в выживаемости. Обычно топотекан назначают в дозах 1,5–2 мг/м2 с 1 по 5-й день каждые 3 недели [15–18].
Имеются результаты II фазы исследования по использованию пероральной формы топотекана [13]. В этой работе было показано, что пероральная форма топотекана лучше переносится некоторыми больными, чем его внутривенный аналог [13]. В работе White и соавт. топотекан для приема внутрь назначали в дозе 2,3 мг/м2 в сутки в течение 5 дней каждые 3 недели; дозу корректировали после первого курса лечения в зависимости от выраженности токсических реакций. Следует отметить, что дозу удалось повысить у 83 % больных. Минимальный эффект был получен у 3 из 27 (11 %)
пациентов, стабилизация – у 10 (37%). Медиана выживаемости составила 41 неделю. Таким образом, при использовании пероральной формы топотекана можно достичь выраженного регресса клинической симптоматики при невысокой токсичности, поэтому есть мнение о необходимости продолжения испытаний у больных, нуждающихся в паллиативном лечении. В табл. 4 представлены данные испытаний топотекана в комбинации с препаратами платины, винорелбином, гемцитабином, этопозидом и таксанами в 1-й линии лечения НМРЛ. При комбинации топотекана с цисплатином была выявлена гематологическая токсичность 4 степени в виде нейтропении и тромбоцитопении;
один больной погиб от сепсиса. У 4 из 13 больных (31 %) выявили полную ремиссию при довольно короткой продолжительности ответа [19]. С учетом меньшей токсичности карбоплатина изучили комбинацию топотекана с карбоплатином [8]. Объективный ответ был получен у
13 % больных, стабилизация – у 36 %. Медиана выживаемости превышала 33 недели, однолетняя выживаемость составила 32 %. Нейтропения и тромбоцитопения III–IV степени выявлены у 53 и 58 % больных соответственно; зарегистрирован один случай сепсиса. В данной ситуации тяжесть токсических реакций расценена как
средняя. Таким образом, необходимы дальнейшие испытания. Комбинация топотекана с винорелбином была изучена у небольшого числа больных [7]; результаты лечения сравнимы с результатами применения платиносодержащих схем при неплохой переносимости препаратов. Авторы считают, что эта комбинация хорошо подходит для паллиативного лечения. Довольно перспективной по переносимости считается комбинация топотекана с гемцитабином [20]. При ее
оценке частичная ремиссия получена у 17 %, стабилизация – у 23 % больных; однолетняя выживаемость составила 39 %, медиана выживаемости – 30 недель. Следует отметить, что при сравнении с платиносодержащими схемами эффективность схемы топотекан + гемцитабин ниже. Guarino и соавт. [21] изучали комбинацию топотекан + гемцитабин + цисплатин, при этом частичная ремиссия выявлена у 38 % больных, медиана выживаемости составила 38 недель, однолетняя выживаемость – 33 %. Токсичность этой трехкомпонентной комбинации была невысокой: лейкопения
IV степени выявлена только у одного больного. Таким образом, эта схема терапии привлекательна для дальнейшего изучения, поскольку ее токсичность невысока, а эффективность не уступает таковой платиносодержащих схем или даже выше. Комбинация топотекана с этопозидом не привлекла внимания в связи с низкой эффективностью. Данные по комбинации топотекана с паклитакселом получены в двух работах [34, 32], в которых частота объективного эффекта составила 28 и 12 % соответственно. Данные о частоте стабилизации представлены только во втором исследовании (27 %), однако в этом же испытании токсичность оказалась высокой. Поскольку
проведенные исследования соответствуют I–II фазе, необходимо дальнейшее изучение этой комбинации для получения полного представления об ее токсическом профиле и эффективности. Эффективность топотекана в комбинациях с другими цитостатиками изучается и во 2-й линии лечения НМРЛ. При этом особое внимание
уделяют облегчению симптомов и повышению качества жизни больных при отсутствии негематологической токсичности. Лучше всего изучена комбинация топотекана с гемцитабином [24–26] (табл. 5). По сравнению с платиносодержащими схемами схема топотекан + гемцитабин характеризуется низкой негематологической токсичностью, в связи с чем она является схемой выбора при ХТ у ранее леченых больных. Среди текущих исследований следует упомянуть сравнительное испытание пероральной формы топотекана и доцетаксела (III фаза), испытание еженедельного введения топотекана и доцетаксела каждые 3 недели (I фаза) [27].


Заключение
Топотекан занимает определенное место в терапии такой резистентной к лечению опухоли, как рак легких. Хотя при монотерапии топотеканом частота объективного эффекта невысока, частота стабилизации вполне приемлема. Поскольку излечение больных с диссеминированными формами МРЛ или НМРЛ пока невозможно, стабилизацию с хорошим клиническим эффектом при минимальной негематологической токсичности можно считать хорошим
результатом. Выбор режима ХТ у ранее леченых больных с МРЛ и НМРЛ в значительной степени зависит от токсичности цитостатиков и общего состояния больных [69]. Поэтому химиотерапев ты нуждаются в эффективном и хорошо переносимом препарате или схеме лечения, которые способствуют
облегчению симптоматики и оказывают паллиативный эффект. Именно топотекан обладает указанными свойствами, и потому его можно рекомендовать для лечения больных с рецидивирующим МРЛ и НМРЛ. Оптимальные комбинации топотекана с другими цитостатиками еще не определены, но уже известно, что комбинации топотекана с этопозидом, таксанами и препаратами платины характеризуются высокой токсичностью. Поэтому более перспективными считаются
комбинации топотекана с винорелбином и гемцитабином [28].

оборудование недвижимость ссылки каталог сайтов строительство авто